Al este de la plaza se halla un edificio extraordinario de color naranja y ocre. Este es la Basílica Colegiata de Nuestra Señora de Guanajuato.
Financiada por los mineros de la zona, la basílica es símbolo del esplendor y auge del rico mineral de Santa Fe de Guanajuato. Comenzó su edificación en 1671 y fue concluida 25 años después. Elevada a la categoría de basílica en 1957, la Basílica Colegiata de Nuestra Señora de Guanajuato, de estilo barroco, ostenta una impresionante cúpula que resalta sobre el resto de la obra.
En su interior hay una virgen que se ha convertido en la patrona de la ciudad. Esta figura fue donada por el Rey Carlos I y su hijo Felipe II al pueblo de Guanajuato como reconocimiento a su prosperidad minera el 8 de agosto de 1557. La figura es una escultura de madera de la Virgen y el Niño, con una peana de plata repujada como base. El santuario cuenta con tres accesos, un campanario de tres pisos y otra torre bien decorada. Parte de la iglesia está dedicada al santo patrón de los mineros, San Nicolás Tolentino.
