Aunque hay varios cambios estructurales derivados de las campañas barrocas, la tipología original de la catedral de Portalegre es parte del conjunto de iglesias construidas en todo el reino desde la década 50 en el siglo XVI, basadas en el estilo manuelino pero utilizando nuevos elementos estructurales, y desarrollando un lenguaje despojado y austero, con características militares. Su diseño se atribuye al arquitecto real Afonso Álvares, responsable de las obras más importantes del reinado de Dom João III, siendo João Vaz el maestro de obras. La fachada de la Catedral está definida por dos grandes torreones laterales, con el ritmo marcado por los diversos contrafuertes, que revela la formación militar del autor del proyecto, al mismo tiempo combina los elementos barrocos de 1795, concretamente los portales, el principal y los laterales y las diversas ventanas que permiten la iluminación interior del templo.
En el interior, la planta tiene una estructura amplia y unitaria, donde se recrearon elementos estructurales manuelinos, como la bóveda de crucería en un modelo más refinado que se integra en una estructura de soporte inspirada en tratados clásicos, ejemplos de los cuales son columnas y módulos de las naves, originando una morfología que era más adecuada a la funcionalidad de los espacios, estrechamente vinculada a la reforma pastoral tridentina que se llevaba a cabo en esa época. En contraste con la austeridad del espacio, el programa decorativo de las bóvedas nos muestra varios motivos grotescos con un carácter manierista, tarjetas, máscaras, flores, seres híbridos, ciertamente inspirados en los grabados flamencos que circulaban por toda Europa en esa época. También son dignos de mención los diversos retablos, con lienzos manieristas procedentes de Lisboa. En el presbiterio, insertado en un magnífico retablo obra de Gaspar Coelho, se colocaron pinturas de Fernão Gomes y Simão Rodrigues, con escenas de la Vida de Cristo y la Virgen. Así, en el primer registro se colocaron la "Anunciación" y "Adoración de los pastores", en el segundo la "Adoración de los magos", "Descanso en la huida a Egipto" y el "Niño entre médicos", en el tercero, la " Resurrección "," Asunción de la Virgen "y" Pentecostés ". La representación de la "Transfiguración de Cristo" remata el conjunto. A cada lado de la iglesia, se abrieron cuatro capillas; del lado del Evangelio, están dedicadas a Santa Catarina, São Crispim y São Crispiano, Nossa Senhora de Lourdes (antigua capilla de Nossa Senhora da Luz) y Nossa Senhora do Carmo, decorada con lienzos de Luis de Morales, El Divino, en el lado de la Epístola, son la invocación de Chagas, Santa Maria Maior, Nossa Senhora do Rosario y São Amaro. Las capillas laterales están dedicadas a São Pedro y al Santísimo, con una pintura del Calvario, del taller de Diogo Teixeira.
