La via si chiamò "via del Macello" almeno fino al 1774, ultimo documento in cui appare con questa denominazione.
Il toponimo odierno della via sembra derivare da un tale Antonio Tomacelli, di professione speziale, proprietario di stabili nella zona.
Inizialmente la via era molto stretta, tanto che dai popolani veniva chiamata vicolo.
Alla fine dell'ottocento la via subì un allargamento, per divenire un'arteria adeguata al traffico che da via del Corso e da via dei Condotti si dirigeva verso il rione Prati, attraverso ponte Cavour.
Nell’edificio situato all'angolo con via di Ripetta, abitava la bella milanese Maddalena Rizzi, conosciuta ed amata da Goethe, durante la villeggiatura a Castelgandolfo.
Quando Goethe seppe che la giovane era già promessa sposa, decise di rimpatriare nella speranza di dimenticarla. Prima di partire da Roma, però, il poeta volle rivedere la fanciulla: fece accostare la carrozza in Via Tomacelli, bussò alle vetrate dell’edificio e aspettò la bella milanese.
Si scambiarono sguardi e brevi parole appassionate. Dopo la carrozza ripartì.
