22 июня 1941 года после литургии было запланировано закрытие Богоявленского собора в Елохове. Верующие после службы не расходились по домам, желая присутствовать при закрытии храма. По воспоминаниям прихожан храма все ждали, что придут представители власти и закроют собор. Никто не приходил. Постепенно все стали расходиться.
В этот день литургию служил митрополит Сергий, вернувшись после службы к себе, владыка узнал о начале войны и написал "Послание к пастырям и пасомым Христовой Православной Церкви". Так началась история собора периода Великой Отечественной войны.
Особую известность получила проповедь митрополита Алексия (Симанского), в которой он вспоминал Димитрия Донского и Александра Невского, и выразил уверенность в победе над ложью и злом.
С началом налетов на Москву самолетов фашистской авиации на колокольне собора был оборудован пост противовоздушной обороны и размещен боевой расчет зенитчиков. В храме было устроено затемнение помещений, колокольный звон был перенесён в один из алтарей.
Предполагалось, что в случае захвата Москвы немецкое военное командование проведет торжественное богослужение в Богоявленском соборе и в соборе бывшей лютеранской кирхи святых Петра и Павла в Старосадском переулке. Поэтому эти два храма заминировали. Но в январе 1942 года здания храмов были разминированы.
Прихожане храма собирали пожертвования на оборону Отечества.
В 1942 году праздновалась ранняя Пасха и по распоряжению коменданта города было разрешено свободное перемещение в Пасхальную ночь. Тысячи москвичей устремились в Богоявленский собор, к Пасхальной заутрене пришло много москвичей,, в основном это были женщины. Многие прихожане принесли для освещения хлеб, который получали по карточкам, так как не могли испечь пасхальный кулич.
В сентябре 1943 года в храме происходило торжество интронизации, возведения на Патриарший престол, избранного митрополита Сергия. Но после кончины Патриарха Сергия, вновь избранный Патриарх Алексий I, в начале февраля 1945 года, стоя на кафедре, выслушал грамоту Поместного собора о своем избрании.
