Эта церковь была построена в связи с трагическими событиями. Как гласит история, примерно в XIII веке в город пришла неумолимая болезнь — чума. Люди сражались с ней, но многие проиграли эту битву. В отчаянии все жители, в том числе городские власти, попросили Святою Деву Марию смилостивиться над ними. Взамен они пообещали построить в ее честь самый прекрасный и грандиозный собор. И их просьба была услышана. Чума стала постепенно отступать, но перед этим она унесла неисчисляемое количество человеческих жизней.
Власти решили сразу же приступить к постройке церкви, чтобы ненароком не разгневать Деву Марию. Сначала путем тщательнейшего отбора были определены строители. Затем было принято решение объявить специальный конкурс. Тот, кто сделает лучший проект, станет ведущим архитектором церкви. Такой человек нашелся. Им стал молодой талант по имени Бальтазар Лонген. Возведением собора занимались практически 50 лет. Это было связано с трудностью постройки столь большой конструкции. В ходе строительства было использовано огромное количество стройматериалов.
Полы в соборе сделаны из дорогостоящего мрамора, а в самом центре расположился дивный алтарь с изображением Мадонны с младенцем в руках. Это творение архитектора Лонгера, того, кто спроектировал церковь. Также по обе стороны собора расположены изображения Венеции и Девы Марии, которая уничтожает чуму. Здесь также находится огромное количество работ живописцев, посвященных библейской тематике.
Интерьер собора образует просторный центральный октогон, пронизанный светом, льющимся из больших окон барабана и лантерны купола. Он опоясан амбулаторием, из которого можно пройти в каждую из шести капелл. Октогон оформлен аркадой по колоннам композитного ордера, поэтому его именуют периболом. Он вызывает ассоциации с античностью и, одновременно, пронизан барочным ощущением «перетекания пространства». Пол украшен мозаикой сложнейшего геометрического узора с мотивами восьмилучевой звезды. В центральной розетке помещена латинская надпись: Unde origo, inde salus — «Откуда (Венеция) произошла, оттуда и пришло спасение»). Имеется ввиду легенда об основании города 25 марта 421 г., в день праздника Благовещения Марии. Вокруг надписи изображены пять роз, а по большому кругу — тридцать две розы (символы Розария). В капеллах находятся ценнейшие произведения искусства: картины Луки Джордано, Пьетро Либери; в первой капелле справа — картина «Сошествие Св. Духа на Апостолов» работы Тициана (1546).
В так называемой малой ротонде, в центральном алтаре, украшенном статуями, помещена одна из древнейших святынь города — «Мадонна делла Салуте», она же икона типа Одигитрии византийского письма XII в., известная под названием Месопандитисса (Междупраздничная). Её также венецианцы вывезли из Кандии в 1670 г. Название происходит от того, что чествование иконы приходилось между церковными праздниками Рождества и Представления Христа в храме (в православии: Сретения). В сакристии церкви находятся 12 картин Тициана, большое полотно Тинторетто «Брак в Кане Галилейской».
После трагических происшествий, в Венеции появилась особая традиция. Ежегодно, 21 ноября множество гондол подплывают к церкви и образуют мост, по которому проходят люди. Они направляются в собор, чтобы поблагодарить Деву Марию за их спасение от ужасной болезни.